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La protéine princesse et le cochon

Kate WilletteLe numéro d’octobre de NEW MOBILITY comprenait une section de 12 pages parrainée par Unite 2 Fight Paralysis qui présentait un aperçu de la conférence annuelle Working 2 Walk de l’organisation. La pandémie a forcé la conférence en ligne pour la première fois en 15 ans d'histoire… mais l'événement a fonctionné.

Pas d'aéroports, pas d'hôtels, pas de salles de bal sur-climatisées – et pourtant l'expérience était familière et motivante. J'avais hâte qu'ils ne puissent pas reproduire le sentiment de puissance et d'excitation qui accompagne le rassemblement de nos tribus, mais je n'avais pas besoin de m'inquiéter. Du 22 au 24 octobre, 245 personnes de 11 pays se sont présentées pour les présentations, qui ont été clairement organisées en groupes compacts et sensés.

Si vous vouliez une exposition à la fois à une vue d'ensemble de l'état de la recherche et à un échantillon de la façon dont chaque aspect se présente depuis le bas dans les mauvaises herbes, Working 2 Walk était l'endroit idéal. Un coup d'œil sur les principaux sujets de l'ordre du jour raconte l'histoire: la recherche clinique, la recherche préclinique, l'industrie, le financement, les organisations communautaires – le tout menant à une session finale sur la stratégie. La seule chose qui manquait vraiment était la fête bruyante avec les dizaines d'utilisateurs de fauteuils roulants et les deux billets de boissons gratuits – qui, en tant qu'introverti dévoué, n'a jamais été mon morceau préféré de toute façon. Si vous n’êtes pas inscrit, la bonne nouvelle est qu’U2FP met le tout en ligne sur u2fp.org.

Déchiffrer le «code porcin»

Pour cet article, je veux approfondir quelques exposés du deuxième groupe du premier jour, car ils se combinent d'une manière que je trouve utile et parce qu'ils concernent des recherches qui pourraient conduire à un remède contre la douleur neuropathique. Lorsque mon mari a été blessé en 2001, l'une des plus misérables surprises a été ce qui s'est passé lorsque quelque chose a légèrement touché sa peau: son jean glissant sur ses jambes, les draps de notre lit, ma main – cela lui était insupportablement douloureux. Environ les deux tiers des personnes dont les cordons sont endommagés vivent avec une sorte de douleur neuropathique, et pour une fraction très malchanceuse de celles-ci, c'est constant. Il n'y a pas de médicaments qui peuvent l'abattre complètement, bien que certains fonctionnent pour certaines personnes, parfois.

Candace Floyd, Ph. D., qui est professeur agrégé et vice-président de la recherche au Département de médecine physique et de réadaptation de l'Université de l'Utah à Salt Lake City, travaille sur quelque chose qui pourrait aider. Elle aime les porcs.

Elle les aime comme des créatures, mais elle les aime aussi comme un moyen d'accélérer la traduction de la recherche visant à guérir les dommages causés par les lésions de la moelle épinière. Traduction, dans ce contexte, signifie prendre un traitement potentiel depuis les expériences en laboratoire jusqu'aux médecins en clinique. Le chemin habituel commence par la science fondamentale, passe au travail préclinique sur des modèles animaux, procède à des essais cliniques avec des volontaires humains, puis, si tout se passe bien, arrive au bureau de votre médecin local avec une couverture d'assurance complète.

La traduction est notoirement lente, difficile et coûteuse. Il échoue également régulièrement.

Le fait est qu'après ce processus lent et coûteux, seulement 8% des thérapies potentielles sont même marginalement efficaces – cela signifie que 92% des essais cliniques ne fonctionnent pas assez bien chez l'homme pour être commercialisés. Chez W2W, Floyd nous a montré comment les porcs pourraient à la fois réduire le temps passé sur ces essais précliniques et conduire à un bien meilleur taux de réussite lorsque les thérapies parviennent aux êtres humains. Elle a utilisé le problème de la douleur neuropathique comme un exemple de nombreuses possibilités.

Les scientifiques qui tentent de résoudre ce problème ont utilisé des rongeurs dans des travaux précliniques pour voir si leurs remèdes pourraient être efficaces. Plus précisément, ils essaient d'interpréter le comportement du rat pour voir s'il souffre, et si oui, combien et quel genre de douleur.

Il n’ya pas d’équivalent rat, cependant, de l’échelle de la douleur que la plupart d’entre nous ont vue chez le médecin. Pensez à la version souvent montrée aux enfants, qui n'ont pas les compétences linguistiques pour expliquer à quel point ça fait mal. Un rat ne peut pas pointer du doigt le visage orange pour indiquer qu’il est grave. Un rat, sous un test de toucher léger, ne peut que secouer sa patte en arrière, ou non. Et il y a le problème de la spasticité, qui rend impossible de savoir si le rat a juste un réflexe médullaire ou s'il réagit à ce qu'il ressent comme une douleur.

Entrez le cochon

Comme l'explique Floyd dans sa présentation, les porcs sont tout à fait capables de s'exprimer et il est possible d'apprendre à les lire. Elle décrit le moment où elle a été inspirée par son animal de compagnie, un animal avec un vocabulaire impressionnant d’aboiements qu’elle est facilement capable de différencier et de comprendre. Et si cela est également possible chez les porcs? Déchiffrer un «code porcin» signifierait avoir un modèle animal très utile pour la recherche, à la fois plus expressif et plus proche en termes biologiques des humains.

Apprendre à comprendre les porcs a été le projet de son laboratoire dans l'Utah, dans le but, entre autres, de créer une sorte de version porcine de ce tableau de la douleur. En termes de recherche préclinique, le porc pourrait être un pont entre toutes ces études reposant sur des rats et les études sur les primates beaucoup plus complexes et coûteuses. Le temps serait économisé. Les résultats humains seraient plus rapides et plus prévisibles.

La première partie de ce projet était plutôt amusante: suivez les porcs de laboratoire avec des caméras vidéo et des microphones pour voir quels types de sons ils produisent et dans quelles conditions. Comment un porc signale-t-il son niveau d'irritation ou d'inconfort? Il s'avère que les porcs ont des moyens fiables de communiquer leur expérience intérieure de la détresse, ce qui signifie qu'une fois que ce code est brisé, ils peuvent être en mesure de réduire la chronologie du travail préclinique et nous aider à comprendre où investir des ressources limitées dans le patient humain. essais. Ils pourraient nous montrer, bien mieux que les rats, ce qui est le plus susceptible de fonctionner.

Une fois que l'équipe de Floyd a été convaincue qu'elle avait développé une connaissance pratique de la communication avec les porcs, elle avait l'outil manquant. Ils ont continué à l'utiliser pour apprendre à quel point l'expérience des porcs de la douleur neuropathique post-lésion imitait celle des humains. Beaucoup de personnes lisant ceci pourront visualiser ces tests: toucher léger, piqûre d'épingle, vibration, chaleur et froid. Les porcs, avec des blessures de contusion communes chez l'homme, ont subi ces tests communs chez l'homme. Leurs réponses, quantifiées et documentées, fournissent une base de référence qui pourrait permettre aux scientifiques disposant de médicaments prêts pour l'expérimentation animale de se rapprocher rapidement de la preuve de l'efficacité, ou de faire face à son absence.

Floyd ne fabrique pas de médicaments ou n'essaie pas de faire de la recherche fondamentale sur les cellules, les protéines, les gènes et les molécules qui régiront le rétablissement après une lésion de la moelle épinière. Elle crée un ensemble d'outils vivants auxquels les scientifiques effectuant ce travail peuvent accéder et utiliser pour évaluer les résultats probables de leur propre travail.
Floyd est prêt à collaborer. Ce dont elle a besoin, ce sont d'autres scientifiques qui ont développé des interventions qui, selon eux, fonctionneront chez les humains.

La protéine princesse

La douleur neuropathique après une lésion de la moelle épinière provient exactement de la même chose qui provoque une perte de mobilité – les axones qui reliaient et transportaient des messages du corps au cerveau et inversement sont incapables de traverser le site de la lésion. La réaction douloureuse au toucher léger se produit parce que les signaux des terminaisons nerveuses de la peau sont déformés et amplifiés lorsqu'ils tentent de voyager jusqu'au cerveau. Il existe une sorte de barrière chimique / physique connue sous le nom de cicatrice gliale.

Si un scientifique pouvait développer un moyen d'éliminer la cicatrice gliale, les axones pourraient se développer plus normalement et récupérer les connexions perdues. Ensuite, la sensation et la mobilité reviendraient. C’est la théorie.

Entrez Molly Shoichet, Ph.D., de l’Université de Toronto, dont la présentation comportait une intervention qui semblait être une excellente candidate pour les porcs de Floyd. Les lecteurs de cette chronique seront familiers avec la protéine connue sous le nom de ChABC, chondroïtinase. Des décennies se sont écoulées depuis que les scientifiques ont compris pour la première fois à quel point le ChABC est puissant dans la neutralisation de certaines molécules qui gomment la moelle épinière après une blessure et construisent cette cicatrice gliale. Ces molécules de tissu cicatriciel sont généralement appelées CSPG parce que leur nom complet, protéoglycanes de sulfate de chondroïtine, est une bouchée.

Lorsque ChABC rencontre des CSPG, les CSPG se dissolvent. Le problème est que ChABC, comme de nombreuses protéines, est fragile. Je considère ChABC comme une princesse perspicace. Tout doit être commandé exactement comme la princesse le demande, ou elle croise simplement les bras et refuse de manger. La température fait partie de ces choses qui doivent être parfaites.

L’équipe de Shoichet a déployé des logiciels de calcul et des outils de conception pour changer les préférences de la princesse – pour créer des mutations moins pointilleuses. De nombreux laboratoires ont tenté cela au fil des ans, car la promesse d'une molécule capable de briser la cicatrice entourant une blessure est énorme en termes de récupération fonctionnelle potentielle. Cependant, ChABC est une grande princesse complexe produite par un petit insecte qui vit, entre autres, dans les intestins humains. Il est composé de 1 021 acides aminés différents et se présente dans au moins 71 variétés différentes dans la nature.

Maintenant, des molécules de protéines comme cette princesse peuvent être reconçues, mais comment peut-on même commencer à travailler sur toutes les mutations possibles? Lequel de ces 1 021 acides aminés devrait être ciblé? Si seulement il y avait quelque chose comme un guichet unique de réparation de protéines, où un spécialiste des lésions de la moelle épinière pourrait demander l'aide d'un expert pour trier les millions d'options.

Il existe un tel endroit, et Protein Repair One Stop Shop est en fait son nom. En utilisant la technologie PROSS, l’équipe de Shoichet a identifié les trois ensembles les plus prometteurs de mutations de ChABC. Un avait 37 altérations, un en avait 55 et un en avait 92. Ces mutations ont été effectuées et les nouvelles versions ont été testées en laboratoire.

ChABC-37 s'est avéré être le gagnant. La nouvelle molécule de concepteur est à la fois plus stable à des températures plus élevées et plus active pendant plus longtemps. Il peut détruire plus de cicatrice, mais avant que les gens puissent se porter volontaires pour le faire tester dans leur corps, il devra être testé sur des modèles précliniques pertinents. C’est la façon dont les scientifiques disent: «Nous devons trouver des animaux qui peuvent nous aider à comprendre à quel point cela fonctionnera chez les humains.»

Les porcs seraient un bon candidat. Surtout si un scientifique avait déjà pris le temps et la peine de comprendre leur langue et était en mesure de les proposer comme sujets de recherche, prêts à partir.

C'est la beauté et le but de Working2Walk: les scientifiques qui pourraient ne pas penser à travailler en collaboration, qui pourraient même ne pas se connaître, peuvent être dans la même pièce. Comme Matt Rodreick, directeur exécutif d’U2FP, l’a indiqué dans une lettre envoyée à l’issue de la conférence, «Candace Floyd et Molly Shoichet… envisagent maintenant de nouvelles façons de collaborer ensemble.»

C’est une victoire.

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